贾桂芳：创新初心不改，开辟植物rna表观遗传学新赛道
2023年2月，被誉为“诺奖风向标”的沃尔夫奖揭晓，来自芝加哥大学的华裔教授何川与另外两位科学家一起分享化学奖。《自然》杂志评论何川所开创的rna表观遗传学是“横空出世的伟大观点”。何川在接受“知识分子”公众号采访时，提到了这项“捅破天”的发现背后的关键人物之一——当时他的博士后、现任北京大学化学与分子工程学院研究员贾桂芳所作的贡献。
贾桂芳接受融媒体中心的采访
贾桂芳从分析化学出发，在rna表观遗传学领域闯出一片天地，来到北大后继续开拓着“开辟新天地”的道路。这位性格温和、步伐矫健的女科学家，对科研创新的初心始终不变。
“捅破天”的收获——rna表观遗传学的设想得到证实
“我是分析化学背景，动手做实验是我的强项，2007年9月到美国跟何川老师合作，算是跨入了化学生物学的大门。”本科和博士研究生阶段，贾桂芳在中国农业大学就读。在研究生最后一年，她申请到国家公派留学计划。出于兴趣，贾桂芳联系到了当时正在做dna甲基化损伤修复研究的芝加哥大学化学系教授何川作为博士后合作导师。
贾桂芳在实验中
“2010年，何老师在《自然·化学生物学》杂志上正式提出‘rna表观遗传学’的设想，预测rna上有可能存在可逆化学修饰，具有调控基因表达的功能。”贾桂芳告诉记者，在当时，这是一个大胆的设想，同时也具有非常大的挑战性。“大家的常识里，根据中心法则，rna是连接dna和蛋白质的中间媒介，dna和组蛋白上的化学修饰可以调控基因表达，但rna似乎只是一个‘中间产物’，从20世纪60年代就有人在做rna修饰的研究，但是后来就归于沉寂了。”贾桂芳回忆起刚刚开始跟随何川做rna修饰研究时的情景说道。
2010年的冬天，贾桂芳正研究fto——一个与肥胖症和糖尿病相关的基因。有一天，她在做活性检测时，发现了fto对rna修饰n6-甲基腺嘌呤（m6a）有很强的去甲基化的作用。这就验证了何川之前预测的rna上存在可逆修饰的假设。“当时做完实验拿到结果回到家已经很晚了，但是依然很兴奋，立刻给何老师发了电子邮件。第二天一早我们就碰头了。”2011年，这项被何川称为“有可能把天捅漏了”的工作发表在《自然·化学生物学》杂志上，该论文被认为是rna表观遗传学领域的拓荒之作。
论文截图
这项具有里程碑意义的研究成果，让rna修饰的动态可逆性有了实证研究。“大家已经把dna和组蛋白的动态可逆研究得很多了，rna的表观遗传学可以说开辟了一片新天地。”贾桂芳说起来，脸上仍洋溢着创新带给她的喜悦。这之后，越来越多的科学家开始在这个领域探索，做出了很多研究成果。
“rna修饰有上百种,还有很多未知等待我们去探索。近些年来，针对第一个被发现的可逆rna修饰m6a的研究最为深入，科学界已经基本上把m6a修饰的各个基本调控蛋白找到了，弄清了它在生物学上的重要性，从mrna转录到加工代谢，再到蛋白翻译，都离不开m6a修饰的调控。”贾桂芳告诉记者，基础研究做深入了，就会有应用转化的需求。目前，国际上已经有相关机构或公司在做rna修饰m6a的转化医学方面的工作。“就像何老师说的，rna修饰领域是一片‘大江大海’，过去5—10年中，已经有了巨大的突破，发现了很多新东西，但仍然有更多需要我们继续去发现的东西。”
从动物到植物——rna修饰为育种增产打开想象之门
2012年，贾桂芳因其在rna表观遗传学上的重要贡献，被聘为北京大学化学与分子工程学院副研究员（co-pi）。回国后的贾桂芳继续在rna修饰的研究领域探索，2018年，她获得国家自然科学基金委优秀青年科学基金项目的资助，2019年，贾桂芳晋升为独立pi，有了自己的独立课题组。
与在芝加哥大学以哺乳动物做rna表观遗传修饰研究不同，贾桂芳回国后的重心放在了研究植物上。“在植物中研究rna表观遗传学在当时基本算空白，但越是少有人走的路我越想去尝试，自己没有纯植物学或者生物学的研究经历，就跟相关领域的老师学习，建立起自己的植物间，可以说慢慢地‘跨界’到了植物研究中。”从贾桂芳的讲述中可以看出，开拓新路、做创新性研究一直是她追求的目标。
贾桂芳组里的“试验田”
贾桂芳告诉记者，此前已知植物中有m6a，但是在植物中m6a是否可逆、如何调控并不清楚，探索m6a调控植物生长发育及刺激响应的分子机制成为贾桂芳的一项重要课题。2014年开始，贾桂芳团队为此进行了一系列科研攻关：他们绘制了植物拟南芥和玉米的m6a全转录图谱，陆续鉴定和解析了拟南芥中m6a去修饰酶alkbh10b，m6a结合蛋白ect2、cpsf30-l和m6a甲基转移酶mta、fiona1的生物功能，这些研究都极大地推动了植物rna表观遗传学的研究。
有了这些在植物中进行rna表观遗传学研究的基础，2021年7月，贾桂芳课题组取得进一步的重大突破。他们与美国芝加哥大学何川教授课题组、贵州大学宋宝安院士合作，共同在《自然·生物科技》发表了研究成果。他们发现，通过调节rna表观遗传修饰m6a水平可以促进植物生长，提高作物产量和生物量，同时，改造后的植物根系发达，有望更加抗旱、抗逆等，适应更严酷的环境。
fto对水稻品种日本晴（nipp）的改造
fto对马铃薯品种鄂薯3号（em3）的改造
“引入一个肥胖基因，可以使水稻增产50%”——这项听起来不可思议的技术可以说打开了育种增产的“一扇门”。从水稻到马铃薯，贾桂芳课题组的研究证明了这项技术除了革新性还具有普适性，为农业育种提供了一个全新的技术和研究方向。“在大田，水稻和马铃薯的产量和生物量显著增加了约50%。”贾桂芳介绍道，“我们中国人在植物科学研究中已经走在世界前列，毕竟我们要养活14亿多人口，粮食的压力还是很重的。所以有了这项发现大家都很兴奋，希望未来时机成熟能够将这项技术尽快应用于作物增产和改良，同时希望能够进一步促进生态的改善和环境的治理。”
论科研“丰收”——既要“走路带跑” 也要“宽松自由”
“之前在芝加哥大学，何老师课题组是有名的出成果快，实验室里的人都是走路带跑。”当被问及在美国学习工作的感受时，“压力”和“高效”出乎意料地成为了贾桂芳对留学生涯的印象。“那时候在化学系节奏非常快，每天都感到很忙碌，一周工作6天。我们做到最后越来越和生物学交叉，也就越来越‘有得可做’。”
尽管忙碌，但是出成果的兴奋感让贾桂芳并没有感觉很累。“每个人都是合作和竞争的关系，如果在每周组会上没有东西向‘老板’汇报，会感觉很不好意思。”就是在这样的环境下，何川的实验室培养了包括贾桂芳在内的50多位优秀博士生和博士后。“现在‘何门弟子’很多人在国内高校做pi，可以说是硕果累累的一个团队。”
贾桂芳察看植物生长情况
回国后的贾桂芳依然“走路带跑”，但作为导师和团队的带头人，她更多了几分从容。在化学与分子工程学院2021级研究生才智赫的眼中，“贾老师是一位温和的导师，只要她在，可以随时讨论问题，老师也非常鼓励我们主动提问题”。而跟随贾桂芳多年，已经是博雅博士后的宋培哲更是认为，自己愿意和贾桂芳一起做科研的重要原因是“贾老师特别能够包容，我们做实验有时候会出各种问题，拿不到理想的数据，没有理想的效果，那时候就非常有挫折感。但是贾老师会把我们叫在一起，分析哪里出了问题，从来不会苛责大家。这份既包容又求真务实的精神，对我们这些青年人来说特别重要”。
贾桂芳和学生们在一起
在贾桂芳看来，目前，国内一流大学的科研硬件和软件实力都很强。“北大这样的学校，很多领域的研究已经不逊于甚至领先于很多国外高校，国家在重大设备仪器的投入也非常大，可以说现在的学生很幸运，在打基础的时候就可以触摸到世界前沿。”2020年，贾桂芳进入北大-清华生命科学联合中心做pi，这个中心的工作模式与世界一流的科研机构非常接近。“不同专业领域的pi可以聚在一起搞午餐会或者各种小型论坛，你能从不同专业背景的老师那里收获很多，这比只在自己领域‘闭门造车’重要得多。”贾桂芳说道。
既要“走路带跑”，也要“宽松自由”，这是贾桂芳对自己的要求，也是她希望在课题组营造出的学习与工作氛围。现在，她的组里有15名学生或博士后合作者。“我肯定希望自己的学生能够爱上科研，热爱是留在学术界最重要的因素。所以我希望呵护学生们的兴趣，能够保护他们对科研的‘激情状态’，大家一起进步，收获好的成果。当学生看到他的努力变成文章发表，就会非常有成就感，也就更愿意留在这个领域。”
贾桂芳告诉记者，以前学生若想在学术界有所发展，必须要有海外留学的经历，但是随着这些年我国基础科学水平不断提升，在北大这样的学校，已经开始鼓励学生们留下来继续攻关。“现在的政策也有所调整，并不是要求你一定要有海外留学经历，一定要发过多少文章才能留在学术圈。优秀青年人才的选拔也更看重科研成果实实在在的质量。这种转向是让人欣慰的。”
贾桂芳和学生们在一起
2022年，贾桂芳获得国家杰出青年科学基金，在学术上，她是硕果累累的科研工作者，生活上，她是尽职尽责的好妈妈。“作为一名女性，确实需要平衡家庭和工作之间的关系，可能你需要更多的时间陪伴孩子，任何一个母亲都不会愿意错过孩子的成长。”尽管辛苦，但贾桂芳认为这份耕耘也会给孩子正向的教育。“有时候，周末晚上开组会我把孩子带到身边，可能开完组会孩子都已经非常困倦了。但她也许会在妈妈身上看到‘坚持’的意义。好的言传身教也是我们给孩子的一份重要的礼物。”在采访的最后，贾桂芳这样说道。
（部分图片由受访者提供）
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